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山东乡试第十一名，弘治三年（1490年），登进士。历任阜平县、滑县知县，弘治九年六月选授江西道试御史，十年八月实授，十二年巡按陕西。正德二年（1507年）十月，升任大理寺右寺丞，三年五月转左寺丞，十二月再升都察院右佥都御史，清理甘肃屯田，改甘肃巡抚。正德五年入为太仆寺少卿，六月接替王彦奇任右副都御史、辽东巡抚，丁忧归。服阕，八年（1529年）十一月改任提督抚治郧阳，九年八月关陕凶荒，饥民流徙，改驻汉中等处，以安抚流民。十一月调任大同巡抚，后因应州抵御战功，而荫子王汝成为锦衣卫世袭百户。正德十一年（1516年）十月以病乞致仕，不许，寻升为户部右侍郎兼都察院左佥都御史、巡抚陕西，十二年三月入为兵部右侍郎。十三年五月，兼左佥都御史、提督军务，与提督太监张忠、左都督朱泰率团营兵二千人，平定涿州至芦沟桥近畿盗乱，进兵部左侍郎。明武宗南巡时，命其督理军储。正德十六年正月代替王琼为兵部尚书、提督团营。
明世宗即位，王宪被给事中史道弹劾后，自请去职。嘉靖四年十二月，朝廷举荐邓璋及王宪为陕西三边总制兵部尚书，为言官所反对，世宗仍然坚持使用王宪。王宪为部将王宰、史经接连击败寇乱。此后他又率领总兵官郑卿、杭雄、赵瑛、都指挥卜云等分据要害击退吉囊数万骑兵，加太子太保衔。因张璁、桂萼排挤，由王琼接任三边总制，嘉靖七年（1528年）二月改任南京兵部尚书、参赞机务。八年八月改任都察院左都御史，太子太保如故。当时朔州告急，十二月朝廷举荐其担任宣大总督，王宪严词拒绝，而被都给事中夏言、赵廷瑞弹劾罢免归乡。
嘉靖十年（1531年）十一月，世宗仍然追念其功，召为兵部尚书，并抵御蒙古入侵。十一年九月加柱国光禄大夫，提督团营，其负责京营操练，并裁减军功冒领者。大同发生兵变，王宪最初主张“首乱当诛，余宜散遣”，而大学士张孚敬与总督刘源清力主用兵，王宪于是不敢坚持此前议论。但刘源清久攻不下，而北寇又内侵，于是请求令派大将抵御北方寇乱，而自己专以进攻大同。王宪批准其奏，因而招致大量言论反对。此时世宗醒悟大同是重镇，不宜破坏，于是罢兵，叛乱遂平。刘源清得罪离去。几年后，王宪数次上疏请求致仕，嘉靖十四年三月被许，令驰驿归乡。嘉靖十六年卒于家，十月赐祭葬，赠少保，谥康毅。
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沪杭段已于2010年10月26日通车；南昌至长沙段于2014年9月16日通车。
2014年12月10日起沪昆高速铁路杭州东至南昌西段正式开通运营。至此，杭州东至长沙南高铁全线开通运营。
2014年12月16日8时40分，G6409次首发列车由长沙南站前往怀化南站，列车风驰电掣驶向大湘西。1小时41分钟后，列车平稳抵达怀化火车南站，沪昆高铁湖南段正式开通运营。
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